Depp 9 Haziran 1963'te Owensboro, Kentucky'de doğdu. Florida'da büyüdü. Kızılderili kökenli olan Depp, 12 yaşında annesinin aldığı gitarla, çevredeki gruplarda gitar çalmaya başladı. 15 yaşında bir rock müzisyeni olmak umuduyla okulu bıraktı. Aynı sene anne ve babası da boşanmıştı. Kendine zarar vermeye başlamıştı. The Kids adlı rock grubunda müzik yapmaya başladı ve grubun davulcusunun kız kardeşi Lori Anne Allison ile 20 Aralık 1983'te evlendi. "Six Gun Method" adını almış grup Depp'in evliliği sonları çıkan sorunlar nedeniyle stüdyoya giremeden dağıldı. Los Angeles, Kaliforniya'da eşinin yardımıyla Nicolas Cage ile tanıştı ve ilk filmi A Nightmare On Elm Street'de 1984 yılında oynama şansı buldu. 1985 yılında ise Lori Anne Allison'dan boşandı.
İlk evliliğinden sonra Kate Moss ve Winona Ryder gibi ünlü isimlerle beraber olmuştur. Sevgilisi Winona'nın adını koluna dövme olarak yaptıran sanatçı dövmeyi ayrıldıklarında şarapçı anlamına gelen "Wino" haline getirdi. Fransız şarkıcı-oyuncu Vanessa Paradis ile beraberdir, Lîlly-Rose Melody (Doğum,27 Mayıs 1999) ve Jack (Doğum,9 Nisan 2002) adlarında iki çocuğa sahiptirler.Hollywood'un başarılı oyuncusu Johnny Depp, ünlü aktör Robin Williams'ın 1998 yapımı "Patch Adams" filminde canlandırdığı unutulmaz "Hastane-Palyaçosu" tiplemesine gönderme yaparak, "Karayip Korsanları" film serisinin kült figürü Jack Sparrow‘un kostümünü yeniden üzerine geçirerek İngiltere'de bir hastaneyi ziyaret etti.
"Public Enemies" isimli yeni filminin tanıtımı için İngiltere‘ye giden Depp'in, bu beklenmedik süpriz ziyareti Londra'da bulunan Great Ormond Street Hastanesi'nin çalışanlarını ve özelliklede hasta çocukları oldukça şasırttı. Klinikte hasta çocuklarla uzunca bir süre yakından ilgilenen Depp, hayranlarının isteklerini kırmayarak objektiflere poz vermekten de çekinmedi.
Depp, Böbrek yetmezliği sıkıntısı çeken 10 yaşındaki kızı Lily-Rose'un, 2007 yılında başarılı bir şekilde tedavi edilmesinden dolayi Great Ormond Street Hastanesi'ne bir milyon Euro bağışta da bulunmuştu. PeopLe Dergisi Tarafından 2003 Ve 2009 yıllarında Yaşayan En Seksi Erkek Seçilmiştir Bu Ünvanı 2. Kez Kazanan İlk Kişidir